Ácido Valproico: Efectos teratógenos estructurales y cognitivos en niños expuestos intrautero.

El ácido valproico (VPA) es un antiepiléptico de primera generación utilizado para el tratamiento de diversos tipos de crisis y síndromes epilépticos desde hace más de 50 años. Sin embargo, en los últimos años se ha convertido nuevamente en un tema de actualidad, y no precisamente por su indudable eficacia como antiepiléptico de amplio espectro (para casi todo tipo de crisis, epilepsias y síndromes epilépticos), sino por su clara asociación con un aumento de riesgo de malformaciones congénitas y diversas alteraciones del neurodesarrollo en los los niños expuestos al mismo intrautero.

Diversos medios de comunicacion se han aventurado a publicar, probablemente sin un adecuado asesoramiento por epileptólogos, artículos relacionados con este tema, generando una gran alarma social en torno a titulares como “la nueva talidomida”, refiriéndose a las posibles consecuencias que tiene para el feto el tratamiento con ácido valproico (VPA) durante el embarazo.
Pero… qué evidencia tenemos; ¿se ajusta a la realidad todo lo que dicen los medios de comunicación?, ¿que indicaciones tiene el valproico en mujeres que padecen epilepsia?…etc

Estas son varias de las preguntas que analizaremos a lo largo de esta nueva entrada en el blog.

Efectos teratógenos en niños expuestos a ácido valproico intrautero

Epilepsia y mujer:
La epilepsia es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en mujeres a lo largo de la vida. Tanto la epilepsia en sí, como los fármacos antiepilépticos (FAEs) que se prescriben para su tratamiento pueden afectar a la mujer en diversos aspectos importantes:

  • El ciclo menstrual
  • Los tratamientos anticonceptivos
  • La fertilidad (pueden contribuir a problemas de infertilidad)
  • El embarazo, parto y lactancia.
  • Menopausia

Entre 0,3-0,7% de todos los embarazos son en mujeres con epilepsia. Para las futuras madres que padecen epilepsia, el embarazo es un momento de grandes dudas, temores e incertidumbre. Sin embargo, a pesar de la preocupación que generan los potenciales efectos teratógenos que tienen los FAEs para su bebé, más del 40% de estos embarazos no han sido planificados.

El tratamiento de la epilepsia durante el embarazo es un desafío para el epileptólogo, pues debe seleccionar el fármaco antiepiléptico que tenga mejor balance entre control de crisis vs el riesgo de complicaciones para el feto.

Exista abundante evidencia sobre el riesgo de malformaciones congénitas y efectos neurocognitivos en reciento nacidos expuestos durante el embarazo a diversos fármacos antiepilépticos, principalmente al Ac.Valproico.
En 2009, la FDA (el equivalente a la Agencia Europea del Medicamento en Estados Unidos), alertó de los riesgos para el feto asociados al tratamiento con ácido valproico: “children born to mothers who took Valproate products while pregnant may have impaired cognitive development”. Sin embargo, hasta el año 2014 la Agencia Española de Medicamentos y productos sanitarios (AEMPs) no publicó unas recomendaciones para el uso de ácido valproico en niñas y mujeres en edad fértil .

¿Qué es el Acido Valproico?

El acido valproico es un fármaco antiepiléptico (FAE) de primera generación con una eficacia contrastada casi sin igual, en sus más de 50 años de uso, frente a todo tipo de crisis epilépticas (incluyendo espasmos infantiles, crisis tónicas, atónicas, clonicas, mioclónicas, tonico-clónicas, ausencias, crisis reflejas, focales…etc).

En España disponemos de una presentación oral en suspensión (depakine sol 200 mg/ml), comprimidos gastrorresistentes (200 y 500 mg), formas “crono” de liberación sostenida (depakine corno 300 y 500 mg) y una formulación parenteral (depakine vial 400 mg + ampolla 4 ml), que permite su uso en las convulsiones agudas y en el estatus epiléptico (convulsivo o no convulsivo).
A pesar de todos estos años de utilización del ácido valproico no solo en epilepsia, sino también en migraña y diversos trastornos psiquiátricos, no hemos tenido en cuenta los denominados efectos adversos de clase D o Diferidos (teratogenicidad).

¿Cual es la posición de la Agencia Española de Medicamentos y productos sanitarios (AEMPs)?

En la última revisión de Febrero de 2018 y tras la evaluación de los datos de utilización del ácido valproico, se recomiendan nuevas restricciones de uso y la introducción de un plan de prevención de embarazos para mujeres edad fertil:
No se debe utilizar ácido valproico en niñas y mujeres con capacidad de gestación, excepto que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica y se cumplan las condiciones del plan de prevención de embarazos.
• En mujeres embarazadas no se debe utilizar ácido valproico en el trastorno bipolar. En caso de epilepsia solamente se podrá utilizar si no es posible otra alternativa terapéutica.
El plan de prevención de embarazos incluye la evaluación de la posibilidad de embarazo en todas las mujeres, y el entendimiento y aceptación de las condiciones del tratamiento (que incluyen el uso de métodos anticonceptivos, pruebas de embarazo regulares y consulta con el médico en el caso de planificar un embarazo o existencia del mismo).
El tratamiento deberá revisarse al menos anualmente.
Todos lo detalles de las restricciones pueden consultarse en la página de AEMPs.

Qué evidencia tenemos

1. Teratogenicidad estructural
En 1983, Robert asoció el uso de valproico durante el primer trimestre del embarazo con un mayor riesgo de mielomengocele. Posteriormente se definió e identificó como entidad, (DiLiberti et al. 1984, Clayton-Smith y Donnai 1995) , “el síndrome de valproato fetal” caracterizado por:
Anomalías fenotípicas
– Trastornos del neurodesarrollo
– Malformaciones mayores y menores
en el sistema nervioso central (SNC ) y otros sistemas (respiratorio, cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario y musculoesquelético…).
Desde entonces han sido muchos los estudios publicados en torno a determinar la posible relación causal entre la exposición intraútero al ácido valproico y un mayor riego de malformaciones congénitas.

La revisión Cochrane de 2016, tras revisar más de 50 estudios, 30 de ellos metanálisis, concluye que los niños expuestos a carbamazepina (CBZ) (RR: 2.01), fenitoína (PHT), topiramato (TPM) y valproico (VPA), tenían un mayor riesgo de malformación congénitas mayores en comparación con los hijos de mujeres sin epilepsia y que aquellos de mujeres que sufrían epilepsia pero no recibieron tratamiento durante el embarazo.

Aunque los datos eran sustancialmente menores, no se encontró mayor riesgo para los tratados con lamotrigina (LTG), Gabapentina (GBP), levetiracetam (LEV), oxcarbazepina (OXC), primidona (PRM) o zonisamida (ZNS).
Al comparar fármacos entre sí, los niños expuestos a VPA tuvieron el mayor riesgo de malformación (10,93%) respecto a aquellos expuestos a CBZ, PHT y TPM. Esta asociación fue dosis dependiente (más riesgo cuanto mayor fue la dosis) y principalmente relacionadas con el tubo neural, cardíacas, orofacial/craneofacial y esqueléticas (de las extremidades) en comparación con otros AED.
Estos resultados han sido confirmados recientemente en una cohorte perteneciente al Registro EURAP, en el que han participado más de 42 países incluyendo y siguiendo más de 7500 embarazos desde 1999 hasta 2016 para valorar el riesgo comparativo de malformaciones congénitas mayores con 8 Fármacos antiepilépticos utilizados en monoterapia (CBZ, LTG, LEV, OXC, PB, PHT, VPA). En la siguiente figura, se muestra la relación entre el riesgo de malformaciones congénitas y el fármaco antiepiléptico.

Tabla tomada del artículo de Tomson T, et al. Lancet Neurol 2018; 17: 530-38. Explica la prevalencia de malformaciones congénitas asociadas a los distintos antiepilépticos.
Tomada de Tomson T, et al. Lancet Neurol 2018; 17: 530-38.

¿Que efectos neurocognitivos tiene en los niños expuestos durante el embarazo?

  1. Cognición: Aunque múltiples factores que influyen en el pronóstico neurocognitivo de estos niños, como el cociente intelectual (CI) materno (> CI cuanto > CI materno) o el uso de folato periconcepción, la mayoría coinciden en que la exposición a valproico se asoció con un CI menor. Se estima una disminución entre 7-10 puntos en el CI a los 6 años en niños expuestos, principalmente a expensas de la capacidad verbal, la memoria y las funciones ejecutivas, respecto de los niños expuestos a otros fármacos antiepilépticos, A diferencia de las malformaciones congénitas (mayor riesgo con dosis superiores a 700 mg/d), no se encontraron diferencias respecto a otros FAEs en el funcionamiento cognitivo con dosis de VPA menores de 1000 mg al día.
  2. Neurodesarrollo: diversos estudios han valorado una posible repercusión sobre diversos aspectos del neurodesarrollo, encontrando una correlación negativa respecto al desarrollo del lenguaje en este grupo y un mayor riesgo de trastornos del espectro autista o TDAH.

¿Existe algún factor protector?

Pues para tranquilizar a a población, debemos decir que desde el punto de vista neurocogitivo existen algunos factores protectores. El primero el tiempo. Aunque parece obvio, es importante recordar que el CI no es algo fijo e innato, sino que va evolucionando según la estimulación, aprendizaje…etc. En el caso de los niños expuestos a VPA intrautero, se observó una mejoría cuantitativa del CI a los 6 años respecto a las valoraciones previas.
Además del tiempo, tanto la Lactancia materna como la suplementación con acido fólico peroconcepción, ha mostrado un papel protector desde el punto de vista neurocognitivo.

¿Cuales son las recomendaciones de tratamiento con valproico en niñas y mujeres en edad fértil?

  • Evitar el VPA en mujeres en edad fértil siempre que sea posible.
  • Elección del tratamiento en base a una decisión compartida (médico/paciente).
  • Evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio.
  • El VPA no debe utilizarse como FAE de 1ª linea en Epilepsia Focal
  • El VPA se puede ofrecer como tratamiento de primera línea:
  • Cuando es el tratamiento más eficaz (EGIs con CTC, Ausencias)
  • Cuando el embarazo es altamente improbable (por ejemplo, significativa discapacidad intelectual o física)
  • En las Crisis-Epilepsias-Síndromes epilépticos donde el VPA es el tratamiento más eficaz: discutir riesgo/beneficio y alternativas.
  • Las mujeres y las niñas que toman AVA requieren un seguimiento regular.

Conclusiones:
La gran mayoría de las mujeres con epilepsia dan a luz a niños sanos.
– Aunque la teratogenicidad suponen una gran preocupación, más del 40% de los embarazos no han sido planificados.
– Debemos concienciarnos de la necesidad de evitar el valproico en mujeres en edad fértil (también en cefalea y trastornos psiquiátricos), pero sin volvernos locos. El VPA sigue siendo el FAE de elección en multiples tipos de crisis y síndromes epilépticos
– Debemos informar siempre del riesgo antes de pautarlo
La ausencia de evidencia con el resto de FAEs no los hace más seguros

Bibliografía

  • Weston J et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. Nº: CD010224.
  • Tomson T, et al. Lancet Neurol 2018; 17: 530-38.
  • Meador KJ. Lancet Neurol 2013; 12: 244–52
  • Meador KJ. JAMA Pediatr. 2014;168(8):729-736.
  • Cohen MJ, et al. Epilepsy & Behavior. 2013;29: 308-15
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